Las células necesitan oxígeno para generar energía a través de la mitocondria. Pero la concentración de ese gas, indispensable para la vida de los organismos superiores, varía. Por sus descubrimientos sobre cómo las células “sensan” y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno, los estadounidenses William G. Kaelin Jr. y Gregg L. Semenza y al británico Peter Ratcliffe recibirán el Premio Nobel de Medicina.
“Los descubrimientos fundamentales de los premios Nobel de este año revelaron el mecanismo de uno de los procesos adaptativos más esenciales de la vida. Establecieron las bases para nuestra comprensión de cómo los niveles de oxígeno afectan el metabolismo celular y la función fisiológica. Sus descubrimientos también han allanado el camino para nuevas y prometedoras estrategias para combatir la anemia, el cáncer y muchas otras enfermedades”, comunicó la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska.
Los hallazgos contribuyeron a comprender el modo en que funcionan procesos fisiológicos fundamentales, desde la generación de nuevos vasos sanguíneos y la producción de glóbulos rojos al desarrollo fetal o la adaptación de los músculos durante el ejercicio físico.
El miembro de la Asamblea Nobel Raldall Johnson, responsable de presentar los detalles tras el anuncio, consideró que este es «un descubrimiento de libro de texto», algo que los estudiantes verán cuando cursen biología básica y estudien «las bases de cómo funciona la célula». Y dijo que los nuevos galardonados «ampliaron la manera en que entendemos cómo el cuerpo se adapta al cambio», cómo «una respuesta fisiológica hace posible la vida» y que las aplicaciones «están ya empezando a afectar a la forma en la que se practica la medicina».
“Desde inicios de los ’70 se sabía que al disminuir los niveles de oxígeno en organismos superiores, específicamente en mamíferos, se activaba una respuesta que hacía aumentar la cantidad de glóbulos rojos en sangre”, explica a ClarínFederico Prada, director de Biotecnología y Bioinformática en UADE.
“Años más tarde -continúa-, hacia fines de la década, se descubre que hay una hormona que se llama eritropoyetina (EPO) que es la responsable de gatillar esta respuesta de producción de glóbulos rojos. El tema es que la fisiología no siempre alcanza para terminar de entender los procesos, uno tiene que irse a las moléculas. Desde ellas se llega a los sensores, que son dispositivos moleculares que tenemos adentro de nuestras células, capaces de ‘sensar’ o cuantificar la cantidad de una sustancia en particular (glucosa, oxígeno, sales, por ejemplo).”
Los trabajos de Ratcliffe en la Universidad de Oxford, de Semenza en la Universidad John Hopkins, y de Kaelin, del Instituto Dana Farber (de la Universidad de Harvard) en los ’90 permitieron desentrañar cómo las células “se dan cuenta” de que hay mucho o poco oxígeno y cómo se adaptan a esos niveles.
“Lo que han descubierto es todo un sistema que tienen las células para detectar niveles de oxígeno y responder de distintas maneras ante esos cambios. Cuando se modifican esos niveles se dispara la síntesis de algunas proteínas, que son las que adaptan a las células a las nuevas concentraciones de oxígeno”, sostiene en diálogo con este diario Pablo Evelson, vicedecano de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires e investigador del Conicet en el Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular. «Cambios en este sistema pueden empezar a disparar respuestas patológicas», añadió.
“El ‘sensor’ está dentro de la célula y está compuesto por las moléculas (HIF-1 y VHL). Si los niveles de oxígeno (normoxia) son normales, este sensor es degradado. Cuando la cantidad de oxígeno disminuye (hipoxia) este sensor no se rompe, no se destruye, viaja al núcleo de la célula y adentro del núcleo favorece la producción de ciertas proteínas (entre ellas la EPO) que intervienen en cuestiones fisiológicas para compensar la disminución de oxígeno”, suma Prada.
Y continúa: “Si bien el funcionamiento de este sensor parece algo muy abstracto, es todo lo contrario. Es algo muy pequeñito, molecular, elemental, pero en el cual están arraigados procesos terriblemente importantes para la salud humana como pueden ser el entendimiento o el conocimiento del cáncer específicamente. Si uno comprende cómo funciona este sensor, puede intervenir y de esa manera convertir un conocimiento básico en ciencia aplicada. De hecho ya hay muchísimos acercamientos experimentales utilizando este conocimiento para contrarrestrar el crecimiento tumoral”.
Pablo Wappner, jefe del Laboratorio de Genética y Fisiología Molecular de la Fundación Instituto Leloir (FIL) e investigador superior del Conicet y que desde hace 20 años coopera con Ratcliffe en diferentes proyectos científicos, también hizo referencia a las aplicaciones prácticas de este descubrimiento de ciencia básica. «Hay enfermedades muy importantes como el cáncer, los infartos y los accidentes cerebrovasculares y muchas otras en las cuales se dan situaciones de falta de oxígeno. Por ejemplo, cuando hay bloqueo de arterias coronarias, que es algo muy frecuente, el corazón empieza a recibir menos sangre y menos oxígeno. Y, eventualmente, entra en infarto. Entonces, antes de que ocurra este infarto las células del corazón tienen que arreglárselas con menos oxígeno del normal. O sea, que enfrentan una situación de hipoxia. Y esto lo hacen modificando la expresión de los genes, que se van a expresar en esas células. Hay una complejidad enorme de mecanismos que regulan estos cambios en el corazón. Entonces, si se puede entender de qué modo ayudar a que estos cambios transcurran en modo más eficiente, se puede a grandes rasgos mejorar las posibilidades de que no ocurra un infarto en una situación de falta de irrigación de sangre o que después de que ocurrió el infarto la irrigación sea más favorable ante esa situación de hipoxia».
En el cáncer, la respuesta a la dismunición de oxígeno funciona al revés. “Las células tumorales necesitan más oxígeno porque tienen actividad aumentada, pero tienen poca disponibilidad”, explica Santiago Bella, vicepresidente de la Asociación Argentina de Oncología Clínica. La célula tumoral busca entonces adaptarse a la falta de oxígeno. “Lo que la industria farmacéutica busca es lo contrario: evitar que estos mecanismos de respuesta a hipoxia operen de forma eficiente. El objetivo es bloquear o inhibir estas adaptaciones”, agrega Wappner a Clarín.
«Este es un campo promisorio para encontrar curas a futuro: en cáncer las células cancerígenas se adaptan a la falta de oxígeno que se genera en el corazón de un tumor, los tumores crecen porque se adaptan a esa falta de oxígeno. Los fármacos podrían actuar haciendo blanco en los mecanismos de adaptación en los que estamos trabajando. En Argentina somos varios grupos los que trabajamos en esto, tanto desde el punto de vista básico como desde la clínica”, afirma en ese sentido Eduardo Arzt, investigador del Conicet y director del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET- Instituto Partner de la Sociedad Max Planck), quien junto a su equipo trabaja en el campo de la hipoxia desde hace años. “Nuestro campo se merecía este Nobel, porque tiene una tremenda importancia para la biología y la medicina”, subraya.
«Hay enormes inversiones hoy en día -dice Wappner-, muchísimo dinero invertido en la industria farmacéutica buscando la forma de controlar este tipo de mecanismos a través del desarrollo de nuevos fármacos. Como siempre, las aplicaciones llegan mucho tiempo después que los descubrimientos. En este caso, los descubrimientos fueron en las década del ’80, ’90 y comienzos de los 2000. Y recién ahora están empezando en ensayos clínicos importantes destinados a validar el uso de fármacos que alteran este tipo de procesos».
Desde la Universidad John Hopkins señalaron que el descubrimiento de los mecanismos moleculares de la regulación del oxígeno celular «es de trascendental importancia para comprender cabalmente los efectos que tiene la reducción de oxígeno en el cáncer, la diabetes, la arteriopatía coronaria y otras enfermedades».
Los primeros medicamentos basados en estos hallazgos, inhibidores de la prolil-hidroxilasa del HIF-1 como daprodustat, están en fases finales de ensayos clínicos como tratamiento de la anemia asociada a la enfermedad renal crónica. Pero las aplicaciones podrían extenderse a otras áreas terapéuticas, apunta un artículo de la Agencia CyTA-Leloir.
“Manipular las tres moléculas o ‘tres jugadores centrales’ de la maquinaria descubierta por Ratcliffe, Semenza y Kaelin inspira hoy en día a numerosos grupos de todo el mundo a tratar de desarrollar fármacos que puedan promover la formación de vasos sanguíneos para mejorar la circulación de oxígeno en enfermedades cardiovasculares, o por el contrario, bloquear su ramificación para impedir que diferentes tumores puedan seguir creciendo”, afirma Wappner en el artículo y agrega que “estos descubrimientos sobre un proceso clave de la biología celular son un hermoso ejemplo de cómo la ciencia básica –totalmente básica- puede impulsar avances fundamentales en medicina con posibilidades de mejorar radicalmente la vida de las personas”.
