Tema: Neurociencias

Descifrando el misterio de la muerte neuronal

Fuente: RIKEN (Instituto de investigaciones físicas y químicas)
Autor: Dr. Ryosuke Takahashi , Laboratorio de la degeneración del sistema motor

Las principales investigaciones de nuestro laboratorio son la etiología y desarrollo de tratamientos para la esclerosis lateral amiotrópica (ALS) y la enfermedad de Parkinson.

En la ALS, las células del nervio motor se degeneran, y se pierde el control muscular, eventualmente causando la muerte. En unos pocos años, los movimientos involuntarios corporales, como la respiración, se descomponen. La enfermedad de Parkinson también compromete la función motora; sin embargo, en este caso, las neuronas llamadas dopaminérgicas que actúan sobre el control motor central mueren causando una lentitud en los movimientos y caídas frecuentes. A medida que progresa la enfermedad, el paciente llega a estar postrado. La enfermedad de Parkinson es una enfermedad relativamente común, con una prevalencia del 1 % en las personas mayores a 65 años. A medida que las sociedades desarrolladas envejecen, esta enfermedad se hará más grave. En general, ALS y Parkinson son enfermedades neurodegenerativas no-hereditarias. Los libros más viejos utilizan el término “enfermedades neurodegenerativas” para las enfermedades que tienen causas desconocidas, se desarrollan gradualmente y progresan con la edad y causan una pérdida degenerativa de neuronas o fibras del sistema nervioso.
El rápido progreso en la investigación de estas enfermedades neurodegenerativas ha sido posible gracias al avance en genética, y aunque las causas de estas enfermedades todavía son desconocidas, es claro que las causas de las enfermedades hereditarias son genéticas.
Cuando me recibí de la facultad, se descubrió el locus de la enfermedad de Corea de Huntington, otra patología neurodegenerativa, y desde entonces la mayoría de los genes involucrados en las enfermedades neurodegenerativas han sido identificados. Basándose en estos resultados le siguieron los análisis funcionales de estos genes etiológicos llegando a dos importantes descubrimientos. Uno de ellos fue el descubrimiento de que muchas enfermedades neurodegenerativas se desarrollan a partir de la acumulación de proteínas anormales causadas por mutaciones genéticas. El plegamiento correcto de las proteínas es esencial para que funcionen normalmente. Entonces, las proteínas mal plegadas no funcionan correctamente, se adhieren unas con otras, se aglutinan y precipitan dentro y fuera de las células y exhiben citotoxicidad. Otro descubrimiento fue el hecho de que los productos de los genes (proteínas) que causan enfermedades hereditarias muchas veces causan enfermedades similares no-hereditarias también. La enfermedad de Parkinson es un buen ejemplo. La sinucleína fue identificada como el gen etiológico que causa la enfermedad de Parkinson hereditaria autonómica dominante, la cual es muy rara. Y sin embargo, el descubrimiento de este gen en esta patología fue muy importante ya que benefició a la enfermedad de Parkinson no-hereditaria más común. Luego de la identificación del gen, se confirmó que el componente principal del agregado anormal en la neurona, el cuerpo de Lewy (característico de la enfermedad de Parkinson) era la sinucleína. Ahora es ampliamente aceptado que la sinucleína, la proteína mal plegada por factores hereditarios o adquiridos, es la causa de la enfermedad de Parkinson por su neurotoxicidad.
Nuestro equipo se centra en el estudio de dos proteínas, la SOD 1 mutante (la cual es la causa de ALS hereditaria autonómica dominante) y parking (la cual es deficiente en la enfermedad de Parkinson hereditaria autonómica recesiva). Hasta ahora, hemos confirmado que SOD 1 mutante exhibe las características de una proteína mal plegada y estas características empeoran con el estrés oxidativo. Además, descubrimos que la parking es la enzima que participa en la proteólisis y que la proteína mal plegada, el receptor Pael, se acumula gracias a la falta de parking, llevando a la enfermedad.
Hace seis años, se descubrió que la acumulación de poliglutamina, una proteína mal plegada, era la causa de la enfermedad de Huntington. Ya existen estudios recientes con modelos animales que demuestran que los efectos de la enfermedad son aliviados con el uso de una molécula chaperona, factores de transcripción o mediante la inhibición de la apoptosis. El tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas ya no es un sueño. Nuestro equipo esta intentando desarrollar nuevos tratamientos.
Traducción: Sabina Domené sabinadomene@ciudad.com.ar