Psiquiatría

Aspectos inmunologicos de la enfermedad depresiva. El estrés y su influencia sobre el sistema inmune.
Autor: José Luis Carrera - Profesor Titular Cátedra de Psicología Facultad de Medicina U.N. La Plata
Fuente: Revista Argentina de Actualización en Psiquiatría.


Tal vez porque practiqué la Hematología como Especialidad antes de decidirme por la Psiquiatría, siempre me resultó de interés la influencia de los factores psicológicos sobre la inmunidad. Los avances sorprendentes producidos en este área del conocimiento durante la denominada Década del cerebro, en los años noventa, fueron colmando mi curiosidad al respecto, y brindándome la posibilidad de responder a tina serie de interrogantcs que, desde la clínica, nos acuciaban a los médicos todos, respecto de la frecuente aparición de depresión en los pacientes con neoplasias, de herpes simple, rinitis, o cuadros clínicos de estilo virósico, en los alumnos próximos a rendir exámenes, etc., sittiaciones que, como veremos, son pasibles de explicación científica en el momento actual.
Que la Psiquiatría se acerque a la Clínica Médica, y al método científico, es, además de un deseo todavía vigente como tal, una realidad incontrastable, en ciertos niveles del conocimiento vinculado a la Especialidad. Desear que un médico especializado en Psiquiatría se encuentre al tanto de los estudios que se comentaran en los párrafos que siguen, más que un anhelo debería constituir tina necesidad de quien se aboca a esta disciplina compleja, en la que objetivar lo subjetivo no es materia imposible, sino tarea de esfuerzo, humildad, y paciencia.

Introducción
La evidencia que sugiere una relación causal entre las enfermedades psiquiátricas, el stress ambiental y el funcionamiento alterado del sistema inmune, comienza a ser antigüedad. Ha transcurrido más de una década desde que Ader revisó las interacciones complejas que parecían ocurrir entre el cerebro y el sistema inmune. En la actualidad, es ampliamente aceptado que el stress psicológico y las enfermedades psiquiátricas pueden comprometer la función inmune, sugiriendo que el estado psicológico puede influir la susceptibilidad de un individuo hacia la enfermedad, o modificar el curso de la enfermedad y su pronóstico. Además, ha sido suficientemente probado que los componentes humorales del sistema inmune
pueden directamente afectar la función cerebral y modificar así las conductas que pueden ser importantes en la respuesta adaptativa del individuo hacia la enfermedad. Es bien conocido que, además de las interacciones célula célula y la especificidad Celular, solamente el cerebro y el sistema inmune poseen una memoria celtilar y tina red bien desarrollada de comunicaciones que es operada por neurotransmisores y linfoquinas, las cuales pueden ser consideradas como inmunotransmisores. Además de las interacciones bi direccionales entre el cerebro y el sistema endócrino y entre el sistema endócrino e inmune, ha sido demostrado que el cerebro Puede interactuar directamente con el sistema inmune y viceversa. El propósito de esta revisión es primero considerar el efecto del estrés sobre la función inmune, ya que existe evidencia inequívoca de que el estrés está relacionado causalmente, y concornitantemente, con la mayoría de las enfermedades psiqUiátricas mayores. Segundo, los cambios en el sistema inmune que están asociados con la depresión, serán considerados juntos con los efectos de las drogas antidepresivas, como posibles nioduladores de respuestas inmunes anormales en los pacientes depresivos.
la estructura del sistema inmune
La principal función del sistema inmune es distinguir Io propio" de Io no~propio", una función que es de vital importancia en capacitar al organismo a responder a un incremento de las sustancias antigénicas sin alterar los mecanismos homeostáticos principales. Tal tarea biológica ha llevado al desarrollo de un complejo grupo de componentes humorales y celulares que los inmunólogos han dividido en sistemas que separan la inmunidad celular de la humoral. La inmunidad celulares mediada principalmente por los linfocitos y sus productos solubles, actuando sobre el antígeno, mientras que la inmunidad humoral se origina desde la producción de anticuerpos por los linfocitos. Otras funciones inmunológicas se encuentran adscriptas a las células fagocíticas, tales como los neutrófilos, monocitos, macrófagos, y el sistema del complemento.
Los órganos del sistema inmune que reaccionan ante un desafío antigénico son los organos linfoides comprendidos po r la m éd ula 6sca, el timo, los ganglios linfaticos, el bazo, el apéndice, etc. El organo linfoide primario es la médula osea que produce células madres para los componentes linfoide (no-fagocftico) y no-linfoide (fagocitico) del sistema inmune.

Existen dos tipos mayores de linfocitos, el T y el B. que parecen ser derivados desde un precursor linfoide comun, la célula madre hemopoyética; ambas células, T y B, se desarrollan desde las células madres a través de factores inductores específicos. Así, las células T maduran en el timo bajo la influencia de hormonas tímicas específicas, las timosinas, en dos subpoblaciones funcionales mayores, las célulasT helpero facilitadoras y las supresoras. La función principal de las células T es mediar la inmunidad celular. Las células linfoides que maduran en la médula osta se denominan linfocitos-B, designadas de esa manera debido a que fueron descriptas primeramente en los pájaros, en quienes las células B maduran en la bolsa de Fabricius. En los mamíferos, esta estructura esta ausente y las células B maduran en el hígado fetal y, mas tarde, en la médula ósea.

Las células madre no-linfoideas (fagocíticas) maduran en varios organos: aquellas que lo hacen en la médula osea y la ci rculacion sistémica, han sido denominadas monocitos y granulocitos. Los monocitos se diferencian mas tarde en macrofagos cuando se trasladan y se fijan en los tejidos.

La activacion de células B resulta, en su crecimiento y diferenciacion, en células plasmaticas maduras, secretoras de anticuerpos, las cuales se originan bajo el control de factores específicos segregados desde las células-T helper. Las células plasmaticas producen cinco clases de anticuerpos, o inmunoglobulinas, identificadas com IgG, IgM, IgA, IgE e IgD. Estas Inmunoglobulinas dlfieren en sus estructuras, origen y método de conferir la inmunocompetencia. La IgG, por ejemplo, se introduce en la mayoría de los espacios tisulares y atrapa a los antígenos, por ej. micro-organismos, a través de un proceso denominado opsonizacio'n. Este proceso estimula a los neutrôfilos polimorgonucleares (PMN) y macrofagos, a reconocer, cubrir, y destruir al antígeno.

Sumada a la habilidad de conferir inmunidad directamente por una interaccion célula-antígeno, las células-T-helper (designadas CD4+) también producen mediadores de inmunidad denominados linfoquinas. Varias de ellas han sido bien identificadas en la actualidad; por ej., interferones, interleuquinas, y factor de diferenciacion de las células-B. La Interleuquina-2 (IL-2) interviene en el desarrollo de las células-T-supresoras (designadas como CD8+) y las células-T-citotoxicas; en el SIDA existe un defecto específico en la función de la célula-T-helper, que probablemente explique la falta de resistencia hacia los microorganismos patógenos y las células neoplasicas que caracterizan a esta enfermedad. Las células-T-supresoras estan involucradas en la inhibicion de la diferenciación de las células-B en células plasmaticas, y en bloquear la actividad de las células-T-helper en la hipersensibilidad tardía.

Estas células, entonces, "desconectan" al anticuerpo mediador de la inmunidad y sirven, de esa manera, para regular la funcion inmune; la funcion defectuosa de las células-T-supresoras ha sido involucrada en la enfermedad autoinmune.

Un balanœ entre las funciones "helper" y "supresora" es esencial para la regulacion de la síntesis de anticuerpos y el control de la hipersensibilidad retardada. Mientras las células-T-"supresoras" no tienen propiedades citotoxicas, las células-T-citotoxicas son un tipo de célula fntimamente relacionado, que responde a los antfgenos específicos confiriendo proteccion antiviral y antitumoral. La supresión de la funcion citotoxica de la célula-T esta asociada con un incremento de la incidencia de las malSormaciones che novo, por ej. canœres de piel y l in fo mas inducidos por el virus de Epstein-Barr.

Sumadas a las células linfoideas T y B, también existe una subpoblacion de células linfoideas no-B, no-T. Estos linfocitos granulosos y grandes contribuyen con cerca del 5% de los leucocitos periféricos y son denominados natural kilc'er (NK) que actuan como células-T-citotoxicas. Sin embargo, contrariamente a las células-T-citotoxicas, las NK no necesitan ser marcadas por antígenos y, de esa forma, atacan a las células tumorales.

Existen otros dos tipos de células que parecen desarrollar un importante rol en la inmunidad sumadas a las células B yT, que son los fagocitos polimorfonucleares y mononucleares. Los fagocitos polimorfonucleares son células circulantes que reconocen, ingieren y destruyen los antígenos extranos y se subdividen en polimorfonucleares neutrôfilos (PMN), eosinofilos y basofilos. Estos tipos celulares también se denominan granulocitos debido a que co ntienen granulos en los que es tan contenidas las enzimas citotoxicas tales como las peroxidasas. Los fagocitos mononucltares constituyen el sistema retículo-endotelial y estan compuestos por monocitos y macrofagos. La funcion de los macrofagos consiste en matar a los agentes pat6genos, se haya estimulado o no la fagocitosis. Ademas, estas células reconocen, procesan y presentan los antígenos a las células-T-helper. Esto se consigue a través de la ingestion del antígeno por el macrofago, y la incorporacion de la determinante antigénica del pat6geno dentro de la estructura de su superficie celular, para la presentacion posterior a las células-T-helper. Los macrofagos también asisten a la activacion de los linfocitos-T por la secrecion de linfoquinas tales como la interleuquina (IL) que funciona como un factor de activacion linfocitario. Los fagocitos mononucleares de la circulacion se denominan monocitos; ellos derivan de los monoblastos y promonocitos de la médula osea, y se transforman en macrofagos cuando se fijan o inmovilizan en los tejidos, fuera del espacio vascular.

La relacion entre los variados componentes del sistema inmune y las linfoquinas que regulan la respuesta inmune, se resume en la figura 1.

Ademas de su rol singular de controlar los aspectos celulares y humorales de la respuesta inmune, las linfoquinas circulantes tienen acceso al sistema nervioso central donde actuan como neuromoduladores, influyendo entonces a los componentes conductuales y neuroendocrinos de la infeccion. Las linfoquinas juegan de esa manera un rol integrador singular entre el sistema inmune y la funci6n cerebral.

La respuesta inmune es regulada finalmente por los genes de respuesta inmunologica que estan ubicados sobre el brazo corto del cromosoma 6. Estos genes comprenden el complejo antfgeno leucocitario humano (HLA), que esta presente en cada célula y determina de esa forma el perfil de histocompatibilidad de cada célula individual, a través de dirigir la sfntesis de marcadores de superficie celular. Algunos de los HLA estan asociados con enfermedades tales como la miastenia gravis, la diabetes mellitus Tipo I, y posiblemente con la depresión y la psicosis maníatico depresiva o enfermedad bipolar.

Figura 1 Componentes celular y humoral de la inmunidad

El sistema inmune y los neurotransmisores

Los estudios histológicos han demostrado la inervación noradrenérgica del timo, del bazo, de los gang] ¡os linfáticos y la médula ósea, mientras los estudios fisiológicos han revelado una tinión directa entre el sistema nervioso autónomo y el sistema inmune. Mientras los roedores tienen mínimos niveles de inmunogiobulinas al nacer, su nivel de respuesta inmunológica también es muy reducida, logrando niveles óptimos sólo cuando aumenta el contenido de noradrenalina del timo, bazo y suprarrenales. Durante el proceso de inmunización, Besedovsky y col. informaron un incremento en la frecuencia de disparo de las neuronas en el núcleo ventral medial, y un descenso en el turnover de noradrenalina en el hipotálamo en el momento de la respuesta inmunológica pico; sin que se detectaran cambios en el contenido de noradrenalina de otros órganos. Fujiwara y Orita demostraron que las catecolaminas son responsables de la estimulación de la respuesta de anticuerpo primaria luego de un estímulo estresante.

Sumado al sistema noradrenérgico, otros sistemas de neurotransmisores han sido propuestos como moduladores del sistema inmune, dentro del sistema nervioso central y en el sistema nervioso autónomo.

Serotonina
Aunque los efectos directos de la serotonina en el sistema inmune no han sido sistemáticamente investigados, existe evidencia indirecta de que la serotonina ejerce una neta influencia inhibitoria sobre la inmunogénesis. Esta conclusión se basa en la investigación de Devoino y col. y de Idova y Devoino, quienes demostraron que existía una relación inversa entre la concentración de serotonina cerebral y la síntesis de anticuerpos.

Dopamina
El sistema dopaminérgico central parece ejercer tina influencia cstimuladora evidente sobre el sistema inmune, una conclusión que se basa en los cambios observados en el sistema inmune de pacientes que sufren de desórdenes neurológicos, tales como la Enfermedad de Parkinson.

Adrenalina Y Noradrenalina
Ambas catecolaminas han sido adscriptas al rol de inmunomoduladores, y las investigaciones proponen que sus efectos son regulados por cambios en el sistema nervioso autónomo. De esta manera, las Fibras adrenérgicas han sido identificadas en el septum interlobular del timo de la rata, mientras que durante el curso de la respuesta inmune la concentración de noradrenalina del bazo desciende significativamente. Aunque los cambios en los vasos sanguíneos pueden ser asociados con las alteraciones en la concentración de catecolaminas, la presencia de adrenorreceptores beta-activados fisiológicamente en las células T y B y los macrófagos, sugieren que estas catecolaminas pueden ejercer un efecto directo sobre el sistema inmune.

Acetileolina
Varios investigadores han informado la presencia de receptores de acetilcolina en el tejido del timo y han sugerido que existen receptores nicotínicos sobre los timocitos. La estimulación colinérgica estimula la formación de GMP cíclico en tales células, lo que puede resultar en la activación linfocitaria.

Opioides
La exposición al estrés puede causar la liberación de péptidos opioides desde ambos sitios, central y periférico, y existe suficiente evidencia experimental proponiendo que los opioides pueden alterar el porcentaje de células T que forman rosetas activas, la reactividad de las células T a la estimulación mitogénica, y la actividad citotóxica de las células NK. Sumado a estos efectos de los opioidcs sobre el sistema inmune que ha sido observado in vivo y/ o in vitro, los receptores opioldes han sido identificados sobre los granulocitos, monocitos, linfocitos, y los complejos terminales del complemento. Mientras el preciso mecanismo por el cual los péptidos oploides endógenos median la supresión de la actividad de las céludas NK permanece sin clariflicar, Shavit y col. piensan que esto puede ocurrir debido a una supresión del interferón, que normalmente induce y aumenta la actividad de la célula NK.

La función inmune y el stress

Una variedad de estresores parecen alterar las respuestas inmunológicas humorales en los animales. Rasmussen y col. han informado que el aprendizaje de estrés por evitación pasiva en la rata disminuye la susceptibilidad de los animales a la anafilaxia pasiva, mientras otros muestran que la producción de anticuerpo específicos puede ser suprimida exponiendo a los animales a tales estresores medioambientales como el ruido, la luz brillante y las condiciones adversas de habitabilidad. Solomon y col demostraron que las respuestas de anticuerpos primarios y secundarios pueden ser suprimidas en humanos, pero algunos estímulos estresantes provenientes del medioambiente, tales como los shocks eléctricos repetidos de bajo voltaje, estimulan la producción de anticuerpos. Tales hallazgos han llevado a pensar que la exposición aguda a un estresor puede suprimir las respuestas inmunológicas humorales, mientras la exposición repetida al mismo estresor puede finalizar en una adaptación inmunológica, como así también, en un nivel de respuesta aumentado respecto del estresor.

Los hallazgos experimentales de Laudenslager y col. pueden ser particularmente pertinentes respecto de las anormalidades inmunológicas que ocurren en humanos sometidos a severo estrés mental por el medioambiente. Estos investigadores detectaron que lasupresión de la estimulación linfocitaria inducida por stress puede encontrarse vinculada con el estado psicológico del animal. De esta forma, en ratas, la estimulación de la división mitogénica de los linfocitos fue suprimida cuando ellas fueron expuestas a shocks eléctricos inevitables e incontrolables, en la cola, por 80 minutos seguidos, 24 hs. más tarde, porvarios minutos de shocks repetidos en la cola. Los animales que recibían el mismo número total de shocks pero que eran capaces de finalizar con el shock, no mostraron un descenso de la respuesta linfocítica a los mitógenos. Estos hallazgos son coherentes con la hipótesis de que la habilidad de luchar con un estresor, protege de sus efectos nocivos.

Probablemente una de las situaciones más frecuente y potencialmente estresante que hayan sido asociadas con la mortalidad aumentada en el hombre, es el duelo conyugal. Schleifer y col. investigaron el efecto del duelo sobre la inmunidad en un estudio prospectivo longitudinal de esposos de mujeres con cáncer de mama avanzado. Encontraron que la respuesta linfocitaria mitogénicamente estimulada en los hombres, era significativamente menor durante los primeros dos meses siguientes a la muerte de sus esposas, que lo que lo era en el período anterior al deceso. En la mayoría de los casos, la respuesta linfocítica se normalizaba más tarde, en el aflo siguiente a la muerte de la esposa. Todavía debe ser establecido si tales respuestas mitogénicas inducidas por el estrés están relacionadas con el inicio o el curso de la enfermedad fisica siguiendo a situaciones de vida estresantes. Tales factores como cambios en la nutrición, actividad física, sueño y uso de drogas, se sabe que influyen la función linfocitariay pueden complicar la interpretación de tales resultados. Otros estudio han demostrado que los sujetos en duelo muestran una depresión del humor que ocasionalmente desemboca en un patrón de síntomas que remeda un desorden depresivo mayor, y es posible que la depresión inducida por stress pueda ser vinculada causalmente a la función linfocítica anormal. Locke y col. examinaron los efectos del estrés sobre la inmunidad celular en un grupo de 114 estudiantes voltintarios que habían sido separados en grupos de alto, intermedio, y bajo nivel de vivencias estresautes, sobre la base de entrevistas clínicas, cuestionarios y mediciones psicométricas. El resultado de este estudio mostró que aquellos sujetos que lograban enfrentar las vivencias estresantes tuvieron una actividad de células NK significativamente más altas que aquellos sujetos menos capaces de enfrentarse con los estresores.

Además, estos investigadores registraron que los síntomas psiquiátricos exhibidos por los sujetos se correlacionaban en forma inversa con su actividad celular NK, lo que sugería que los síntomas de ansiedad y depresión moderada pueden afectar negativamente la inmunidad. lrwin y col. demostraron que la actividad de las células NK se encuentra reducida en mujeres luego de enviudar, una situación que no pudo ser adscripta a la concentración aumentada de cortisol plasmático circulante. Udelman también examinó el efecto de la pérdida inminente de un pariente cercano sobre la población de linfocitosT y B en un grupo de 10 pacientes psiquiátricos, comparado con controles de igual edad y sexo, en un período de 3 meses. Los restiltados mostraron que tina actitud positiva hacia una vivencia dificil se correlacionó con un incremento de las células~T circulantes ycon un descenso de las célulasB; también se vio que la medicación antidepresiva aumentaba el número de células T y aliviaba los síntomas psiquiátricos.

Estrés y sistema inmune

Existe amplia literatura sobre los efectos de las vivencias estresantes sobre la predisposición de las enfermedades fisicas y las infecciones. Las correlaciones entre tales vivencias y las enfermedades no son importantes -generalmente explican sólo el 10% de la varianza , pero los efectos son consistentes a través de las poblaciones y los diferentes tipos de vivencias.

El estrés por duelo ha sido materia de varios estudios importantes. Sin embargo, se sabe que los riesgos de enfermar asociados con la separación y el divorcio son mayores que con el duelo. Por ejemplo, Kiccolt~GIaser y col. demostraron que las mujeres separadas o divorciadas tenían una función inmune más pobre sobre 5 de 6 variables inmunológicas estudiadas, que las mujeres casadas de iguales sexo y edad. Hallazgos similares fueron registrados para los hombres separados o divorciados. Debería enfatizarse que los tamaños de las muestras en estos estudios era demasiado pequeño (38 y 32, respectivamente), pero esos datos sirven para señalar el impacto de las vivencias traumáticas sobre el estado inmunológico y la salud posterior de los individuos psiquiátricamente normales.

El efecto del estrés crónico sobre los individuos que cuidan de pacientes con enfermedad de Alzheimer, también ha sido motivo de varios estudios. Se ha visto, por ejemplo, que tales individuos muestran un alto riesgo para la depresión. Sumado al gran distrés físico y emocional que evidencian quienes cuidan de estos pacientes (care givers) tarnbién existen datos de función inmunológica alterada.

Otros estudios de estos sujetos con estrés medioambiental crónico (por ej., vivir en sitios cercanos a plantas nucleares en donde han ocurrido accidentes) han demostrado que los residentes tenían menos células T supresoras, linfocitos 13 y células NK que el grupo control de un medio ambiente normal. La conclusión de estos estudios es que el estrés crónico en el horribre no necesariamente desemboca en una adaptación inmunológica. Tales hallazgos están en marcada oposición con los efectos del estrés agudo ycrónico, en los roedores, en los cuales el estrés agudo parece ser inmunosupresor, mientras que el estrés crónico se encuentra asociado con cambios adaptativos, o aún con estimulación de la respuesta inmune.

de células N K y de su función ha sido registrado por varios grupos de investigadores, efectos que no eran atribuibles a pobreza en el estado nutricional de los estudiantes. El estrés académico ha sido asociado con cambios importantes en los títulos de anticuerpos para las virosis herpéticas latentes, sufriendo cambios en la inmunidad celular. En particular, los títulos de anticuerpos elevados para el virus de Epstein-Barr (el agente causal de la mononucleosis infecciosa), el virus del herpes simple Tipo 1 (que causa las úlceras frías) y el citamegalovirus (que causa el síndrome mononucleósico) estaban descendidos previo a los exámenes, pero regresaban a los niveles normales luego de las vacaciones. Existían, además, cambios adicionales en la multiplicación linfocitaria estimulada mitogénicamente, asociada con el estrés académico. La incidencia de las enfermedades infecciosas auto-registradas también se observaba aumentada en estos individuos. Se estudió, a la vez, el efecto de las técnicas de relajación sobre estos parámetros inmunológicos, yse demostró que aunque el porcentaje de célulasT helper no disminuía tan acentuadamente en aquellos sujetos que realizaban ejercicios de relajación, la actividad de las células NK no era afectada por tal intervención.

Se puede deducir de estos trabajos, que los estudios clínicos en el hombre parecen no refrendar la magnitud de los resultados obtenidos respecto del estrés y las vivencias adversas sobre los cambios en el sistema inmunológico, descartados aquellos efectos bien probados del estrés psicológico severo, inducido experimentalmente en animales, sobre la competencia inmunológica.

Uno de los mayores problemas originados de los estudios clínicos reside en la dificultad de definir adecuadamente al "estrés", dado que la misma vivencia puede tener difierentes efectos sobre diferentes individuos. Además, la mayoría de los componentes del sistema inmune normalmente varía dentro de límites amplios por lo que producen los pequeños, pero importantes cambios, difíciles de detectar. Sumado a estos problemas, se encuentra la dificultad para decidir qué parámetro refleja con precisión el verdadero estado de las defensas del individuo. Tales dificultades deberían actuar como un desafío para los psiconeuroinmunólogos, con el objeto de producir una mejor comprensión de la relación entre el estrés y la respuesta inmunológica.

Función inmunológica y depresión

Varios tipos de daños orgánicos poseen un efecto inmunodepresivo que puede ser de importancia clínica. En el hombre, el trauma quirúrgico causa disminución de la respuesta de anticuerpos e inhibición de la migración de los linfocitos y monocitos dentro de las áreas inflamadas. Cuando los linfocitos son eliminados de tales pacientes, se ha observado una respuesta mitótica disminuida a las células alogénicas y a las lecitinas implantadas, junto con una inhibición de la liberación del factor inhibidor de la migración leucocitaria. No es sin interés que Kronfol y col. han registrado que los linfocitos obtenidos de pacientes deprimidos sin tratamiento que no se encontraban sufriendo de ninguna enfermedad física aparente, también evidenciaban una marcada supresión de la respuesta mitogénica a las lecitinas implantadas. Además, Irwin y col. en su estudio de cambios en la función inmunológica de 36 depresivos hospitalizados, mostraron que la depresión se asociaba con un 50% dereducción en lacitotoxicidad de las células NK.

Está bien establecido que el trauma físico en el hombre es seguido por un incremento del cortisol sérico y las catecolaminas y se acompaña de una liberación de la serie E de prostaglandinas desde los tejidos dañados. Estas sustancias disminuyen la respuesta mitogénica de los linfocitos a la fitohemaglutinina. Se podría sospechar, entonces, que la respuesta mitogénica disminuida es atribuible al aumento en la prostaglandinas, catecolaminas y cortisol. En apoyo de esta hipótesis, Anssel y col, han demostrado que la inhibición de la síntesis de prostaglandinas facilita la cascada de situaciones involucradas en la activación de las células-T, mientras que Santoli y col. han demostrado que el ácido di-homo-gammalinolcico (un precursor de las prostagiandinas) inhiben la activación de células-T estimulada por la IL-2. Sin embargo, no existe evidencia que sugiera que el aumento en el cortisol sérico sea responsable de la respuesta mitogénica disminuida, siguiendo al trauma físico o en el paciente deprimido, y mientras la participación de las catecolaminas circulantes aumentadas no puede ser completamente excluida, los estudios in vitro sugieren que el rol protagónico primario de las mismas no es posible. La explicación más racional descansa entonces con la observación de que las prostaglandinas de la serie E son primariamente responsables de la inhibición de por lo menos una parte de la respuesta inmune que sigue al daño físico y a la depresión.

En un intento de estudiar la posible interconexión entre la depresión endógena y la reactividad del sistema inmune, Kronfol y col. investigaron la respuesta de los linfocitos a la estimulación mitógena y demostraron que, en comparación a los controles nodeprimidos, la respuesta linfocítica estaba significativamente alterada. Se podría razonar que dado que la hipercortisolemia está presente en la mayoría de los pacientes deprimidos, no es sorprendente encontrar una reducción de la respuesta inmunológica. Sin embargo, Kronfolycol. mostraron que la baja de la competencia inmunológica en la depresión no se relacionaba con la concentración plasmática de cortisol o la excreción de cortisol libre en la orinal que había demostrado ser un índice sensible de función adrenocortical. Otros estudios describen que el número de células-T periféricas se encontraba descendido en los pacientes deprimidos ambulatorios, pero no en aquellos con esquizofirenia. Recientemente, Kronfol y House compararon un grupo de 40 pacientes deprimidos hospitalizados con un grupo de controles sanos, con respecto a varios parámetros de función inmune. Encontraron que los pacientes depresivos tenían neutrofilia y linfopenia. Estos hallazgos pueden ser un reflejo de los altos valores de cortisol en los pacientes deprimidos. Los pacientes también tenían respuestas linfocitarias disminuidas, respecto de los controles, hacia tres diferentes implantes mitógenos, efectos que no podían ser explicados por los niveles elevados de cortisol. Kronfol y Hotíse sugirieron que la repuesta mitógena disminuida en los pacientes depresivos puede estar relacionada con los elevados componentes C3 y C4 del Complemento.

Los estudios experimentales indican que tales cambios en la función linfocítica están asociados con la actividad opioide endógena aumentada, aunque otros neuropéptidos naturales tales como la neurotensina, el VIP, la sustancia P, la somastatina y bombesina también han sido involucrados en la disminución de la reactividad linfocitaria. Chang ha interpretado que los efectos de los neuropéptidos sobre el sistema inmune es indirecto, y Opera a través de la vía hipotálamo-hipofisaria, controlando probablemente el hipotálamo al factor inductor de las células-T

La posible conexión entre la depresión y el cáncer ha llevado a Brown y Paraskevas a sugerir que los anticuerpos específicos (proteína básica de mielina o proteína tumoral básica) pueden inducir anticuerpos que bloquean los receptores de serotonina o, alternativamente, inducir anticuerpos anti-idiotípicos que se unen específicamente a la serotonina y reducen, de tal forma, su habilidad para activar los receptores serotonínicos. Cualquiera que fuese el mecanismo preciso, los síntomas de depresión resultan de un déficit funcional en el neurotransmisor. La validez de esta hipótesis se destruirá o permanecerá, si la investigación clínica derimiestra una correlación entre anticuerpos hacia la mielina o la proteína básica tumoral, y cambios en la función serotoninérgica, depresión, y alteración de la respuesta linfocítica.

Otro intento de medición de la función inmune en pacientes depresivos ha sido detectar cambios en la fagocitosis neutrófila antes y después de un tratamiento. La ventaja de este intento es que otorga una medida funcional directa de un mecanismo inmune importante. Además, los cambios en la fagocitosis no parecerían afectados por el cortisol plasmático o por los antidepresivos usados para tratar al paciente. Utilizando esta modalidad, Leonard y col. han demostrado que la respuesta de fagocitosis está signiricativamente alterada en los pacientes depresivos, pero se normaliza luego de un efectivo tratamiento; aquellos que fallaron en la respuesta al tratamiento, continúan mostrando respuestas disminuidas.

Parece entonces que la fagocitosis neutrófila alterada puede ser un estado más que un rasgo marcador de depresión. Más recientemente, se ha demostrado que solamente los pacientes que sufren de desorden de pánico muestran respuestas neutrofilicas anormales similares; aquellos con esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, alcoholismo, manía, y estados de ansiedad no difieren de los controles. No es sin interés que los modelos de depresión en ratas con extirpación de los bulbos olfatorios, también exhiben una fagocitosis neutrófila defectuosa que es ampliamente normalizada por el tratamiento antidepresivo crónico.

Recientemente, se ha intentado determinar la naturaleza del factor responsable de la respuesta fagocítica subnormal en los pacientes depresivos. No parece estar asociada con las inmunoglobulinas, el calcio plasmático, o el Complemento, pero hay una creciente evidencia de que las prostaglandinas plasmáticas elevadas (PGE2?) pueden ser las responsables.

Tal posibilidad es sostenida por los trabajos de Calabrese y col., quienes hallaron que las concentraciones de PGE1 y E2 estaban disminuidas en los pacientes deprimidos. Estos investigadores suponen que las anormalidades en la inmunidad celular encontradas en los pacientes deprimidos, puede estar directamente asociada con la síntesis aumentada de prostaglandinas de la serie E. También existe evidencia de que la PGE2 estimula directamente in vitro los monocitos e inhibe la fagocitosis ricutrófila en concentraciones que están en el mismo rango que aquellas encontradas en los pacientes deprimidos. Por supuesto esto debe ser probado, dado que tales cambios son importantes para los síntomas psiquiátricos de la enfermedad, y para la vinculación de la acción de los antidepresivos sobre el cerebro. Existe suficiente evidencia -y convincente- de que la inmunoregulación se encuentra mediada por el sistema simpático periférico y central, y que las prostaglandinas de las series E pueden modular la liberación de neurotransmisores centrales, posiblemente a través de la alteración del flujo de calcio. Más apoyo para esta hipótesis que une una anormalidad en las PGE y la depresión, se encuentra en el hallazgo de que el litio, los IMAO, y los ATC inhiben la síntesis de estos neuromoduladores. Si bien se necesitan más trabajos que apoyen estas hipótesis, ellas sirven para unir los cambios bioquímicos establecidos en los pacientes deprimidos, con la demora en el inicio de la acción de los antidepresivos, y la alteración en la inmunidad celular.

Interacciones inmuno-neuro-endócrinas

Despejado el considerable número de estudios de cambios en varios parámetros de la función inmune y la depresión, han causado confusión las diferencias en los diseños experimentales y en la metodología. Stein y col. han revisado los principales estudios publicados en los últimos 10 años, y han mostrado que la mayoría de ellos no registran cambios en las cifras de leucocitos neutrófilos, linfocitos, monocitos, células-13 yT. De los 12 estudios de la función inmune, aproximadamente el 50% mostró una reducción en la multiplicación linfocítica estimulada mitogénicamente, mientras dos de cuatro estudios mostraron actividad de células NK reducida en los pacientes depresivos. Una crítica general de todos estos estudios hace referencia al pequeño tamaño de la muestra y, en muchos casos, a la falta de controles por edad y sexo. Además no existe evidencia de que los cambios in vitro en los linfocitos estimulados mitogénicamente, o la actividad de las células NK, estén relacionadas con las respuestas in vivo. Es así como se puede concluir que aunque los cambios en la función inmune, como muestran las actividades in vitro, pueden ser indicadoras de una función inmune alterada in vivo, todavía permanece sin ser probado que tales cambios sean importantes para la susceptibilidad a la enfermedad del paciente deprimido.

Las células del sistema inmune contienen receptores para las neurohormonas y los neurotransmisores que pueden estar alterados en la depresión. A través de los receptores que responden a las hormonas producidas por el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA) están aquellas para el ACTH, la beta-endorfina, el cortisol y las catecolaminas. Es bien conocido que las hormonas glucocorticoideas poseen efectos inmunoregulatorios potentes. Los receptores tipo 1 (mineralocorticoides) y tipo 11 (glucocorticoides) se encuentran en las células mononucleares. También es conocido que los glucocorticoides pueden elevar los neutrófilos circulantes pero reducen el número de linfocitos y monocitos (los linfocitosT parecen ser más sensibles que los linfocitos-13). La supresión de la función de las células-T y NK por los glucocorticoldes parece estar relacionada con la inhibición de la IL-2 que actúa como un factor decrecimiento de la célulaT. Se puede concluir, entonces, que la reducción en la función inmune que ocurre en los pacientes deprimidos es una consecuencia de la hipersecreción de cortisol, que es un hallazgo característico de la depresión.

Para investigar esta posibilidad, se han tomado muestras en aquellos pacientes en que el sistema inintine de los pacientes deprimidos fueron correlacionados con la no-supresión, o la supresión de la respuesta del cortisol por la dexametasona (test de supresión de la dexametasona). Kronfol y col. registraron que existe una correlación entre la no-supresión del cortisol y el estado inmunodeprimido, mientras que Murphy y col. y Syvalahati y col. no encontraron diferencias en el estado inmunodeprimido entre los supresores y los no-suprcsores al cortisol. Debe señalarse, sin embargo, que aproximada ni ente el 50% de estos pacientes que tenían hipersecreción de cortisol, mostraron una respuesta normal a la supresión del cortisol por la dexametasona.

La relación entre los glucocorticoides circulantes y los receptores glucocorticoideos de los linfocitos han sido estudiados por numerosos grupos de investigadores quienes han demostrado que los pacientes deprimidos poseen menos receptores glucocorticoideos que los controles. Tales receptores también muestran una reducida sensibilidad a la estimulación de la dexametasona in vitro que puede reflejar una disminución de la sensibilidad al cortisol in vivo. La sensibilidad en menos de los receptores glucocorticoideos al cortisol, se ve reflejada de igual manera en los receptores glucocorticoides del cerebro. Existe así evidencia de que las anormalidades en el eje HPA en la depresión se encuentra relacionada, al menos en parte, a una sensibilidad alterada del receptor glucocorticoideo a la inhibición por feedback del cortisol, al nivel del hipocampo, hipotálamo, y glándula pituitaria.

Ya es aceptado que, además de los cambios que se producen en la actividad funcional de los órganos periféricos, la hormona corticotrófica CRH (que controla la liberación de la ACTH), como así también los gIucocorticoides, tienen acciones directas sobre el cerebro. Por ejemplo, Irwin y col. han demostrado que la CRH inyectada en los ventrículos cerebrales, reduce la actividad de las células NK en el bazo de las ratas. Con respecto a los esteroides adrenales, existe ahora evidencia de que los receptores glucocorticoideos específicos también tienen su lugar en el cerebro. Así, el receptor esteroideo tipo 1 es activado por los mineralocorticoides, mientras los receptores tipo 2 responden a los glucocorticoides. El receptor tipo 2 es particularmente importante para nuestra comprensión de la relación entre los sistemas endócrino e inmune. Las altas concentraciones de los receptores tipo 2 acontecen en las regiones cortical y talámica del cerebro. Los estudios de Van Eckelen y col. mostraron, a su vez, que una alta densidad de estos receptores ocurre en las regiones CA1 y CA2 del hipocampo. Tanibién son encontrados en el Locus Coeruleus, el área principal del cerebro donde se localizan los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas.

Los cambios del cortisol relacionados con el estrés están mediados por los receptores esteroideos tipo 2 que pueden ser de importancia en la patofisiología de la depresión. Además de la hipersecreción de cortisol, se ha descrito que la concentración de CRH está aumentada en el LCR de los pacientes deprimidos. La reducción en la liberación de ACTH que sigue a la infusión de CRH en los pacientes deprimidos, sugiere que ocurre una desensibilización de los receptores CRH pituitarios. Ciertos experimentos han puesto de relieve que la ACTH y la beta endorfiría pueden contrarrestar los efectos inhibitorios de los glucocorticoides sobre el sistema inmune (por ejemplo, la actividad celular NK). Así, la reducción en la liberación de ACTH por la CRH, puede ser tin factor de contribución importante a la inmunocompetencia disminuida vista en los pacientes deprimidos o en aquellos individuos sujetos a estrés crónico.

Puede concluirse que en la depresión, la plasticidad de los receptores glucocorticoideos está disminuida en el cerebro. Además, como existe evidencia de que una reducción en los glucocorticoides circulantes restilta en un descenso del turnover de la 5 HT cerebral en el hipocampo dorsal, y en tina supresión de la formación de AMP cíclico estimulado por la noradrenalina en la corteza y en el hipocampo (efectos que pueden ser corregidos por la administración de glucocorticoides), puede especularse que las anormalidades en la función de las monoaminas cerebrales en la depresión pueden ser secundarias a cambios en la actividad de los receptores esteroideos tipo 2. En apoyo de esta hipótesis, Kelly y col. registraron una prevalencia de depresión del 50% en pacientes con síndrome de Cushing, mientras Kramlinger y col. han demostrado que la metirapona, un inhibidor de la 11 betahidroxilasa que reduce la síntesis de cortisol, disminuye los síntomas de la depresión. Otros estudios experimentales han probado que los antidepresivos incrementan la densidad de los receptores glucocorticoideos en el cerebro de la rata.

La interrelación entre el cerebro y los sistemas inmune y endócrino, se encuentran esquematizados en la Figura 2. El diagrama sirve para dar una síntesis de los cambios en estos sistemas.

Figura 2 Interrelación entre el cerebro y los sisternas inmune y endócrino en In depresión

Ha sido aceptado durante mucho años que existiría una modulación del sistema inmune a través del sistema endócrino. Sin embargo, el efecto del sistema inmune sobre el mecanismo central controlador del sistema endócrino ha sido demostrado sólo recientemente. Por ejemplo, Berkeribosh y col. fueron los primeros en proveer evidencia experimental de que la IL 1, administrada intraperitonealmente a las ratas, incrementaba las concentraciones sanguíneas de ACTH y corticosterona. Esta consecuencia fue interpretada corno debida a un efecto directo de la IL 1 sobre la secreción de CRH desde el hipotálamo,demostrando claramente que las interleuquinas pueden penetrar fácilmente la barrera hemato-encefálica. Evidencia posterior para los efectos centrales de la IL- 1 fueron provistos por Sapolsky y col. quienes mostraron que la IL- 1, administrada intravenosamente o en los ventrículos cerebrales, tenían un efecto similar sobre la secreción de CRH por el hipotálamo.

Los efectos directos de las interleuquinas sobre el metabolismo de las monoaminas cerebrales han sido detectados por varios grupos de investigadores. Kabiersch y col. demostraron que la administración parenteral de IL~1 causaba un incremento generalizado en el turnover de noradrenalina en la mayoría de las regiones de¡ cerebro de rata, sin afectar apreciablemente el turnover de dopamina o serotonina. Estos investigadores también registraron que la concentración de triptofano estaba, a la vez, aumentada en la mayoría de las regiones cerebrales. Hallazgos similares han sido registrados por Palazzolo y Quadri quienes estudiaron la acción de la IL-1 sobre la liberación de catecolaminas desde cortes hipotalámicos de cerebro de rata in vitro. Estos investigadores mostraron que la IL-1 estimulaba la liberación de NA, DA y 5-HT desde los cortes hipotalámicos, lo que los llevaba a concluir que la IL-1 causa estos efectos centrales (tales como el incremento del sueño y la hipertermia) por el cambio de la función monoamínica en el cerebro.

Puede parecer que la evidencia de los estudios experimentales que implican un rol central para la IL-1 (y sin duda otras citoquinas y neuropéptidos tales como el neuropéptido-Y, que son liberados durante la activación del sistema inmunitario) en modular la liberación de monoaminas y CRH desde diferentes regiones del cerebro, choca con los hallazgos clínicos de los pacientes depresivos y de aquellos individuos sujetos a estrés crónico. El incremento en la actividad monocítica en los pacientes deprimidos sugiere que las concentraciones de IL-1 podrían aumentarse desembocando en una estimulación de la actividad monoamínica central. Sin embargo, no existe evidencia que sugiera que las consecuencias patológicas de una concentración cerebral aumentada de IL- 1 (tal como la hipertermia) ocurran en los pacientes deprimidos. Esto puede ser debido al hecho de que la IL-1 estimula la liberación de CRH desde las neuronas que contienen CRH en el cerebro. La activación crónica del eje HPA por la CRH podría llevar entonces a la hipersecreción de cortisol y la consecuente "down-regtílation", o disminuir el nivel de respuesta del receptor glucocorticoideo, en la mayoría de las regiones cerebrales. Presumiblemente tal efecto podría contrarrestar el impacto de la IL-1 originada periférica o centralmente (de los astrocitos y la microglía).

Sin embargo, la relación entre la hipersecreción de cortisol en los depresivos y la síntesis interleuquínica, es complicada. Maes y col. mostraron que si bien la dexametasona suprimía significativamente la estimulación linfocítica inducida por lecitina, y la producción de IL- 1 e IL-2 en individuos normales, los deprimidos exhibían una síntesis interleuquínica sin la influencia de supresión alguna. Es posible, sin embargo, que las prostaglandinas, que están disminuidas en los pacientes deprimidos, puedan, a través de la regulación de la liberación de transmisores biogénicos en el cerebro, contribuir indirectamente a la supresión de la función inmune en estos pacientes. El atractivo de esta hipótesis, que une la etiología de la depresión y otras enfermedades que pueden ser atribuidas a estrés crónico, es que sirve para unificar los cambios disparados en los sistemas inmune, endócrino, y de neurotransmisores centrales; y posiblemente señale nuevos intentos para el tratamiento con drogas de tales desórdenes. Si dichos intentos novedosos incluyen el uso de ácidos grasos esenciales (tales como el aceite de pescado) o suplementos dietéticos para incrementar la síntesis de leucotrienos y otros inmunoestimulantes, es una materia de especulación.

Conclusiones

Existe aceptación general de la visión de que el estrés y las enfermedades están interrelacionados y la psiconeuroinmunología indica cómo tal interrelación puede crecer. Conceptualmente, la profunda influencia de los factores psicosociales sobre las respuestas inmunes, remarcan un posible rol causal para los rasgos de la personalidad y las características psicológicas en la etiología de la enfermedad inmunológica, que crece debido a los cambios en el sistema nervioso autónomo y en la función neuroendócrina. Aceptada la idea del sistema inmune reflejando el efecto del estresor sobre el sistema nervioso central, podría ahora parecer que puede también influir en el estado mental. En el caso del cáncer, por ejemplo, síntomas psicológicos tales como los sentimientos de desesperanza y desasosiego, que están comúnmente asociados con el inicio y progresión de la enfermedad, pueden ser secundarios a los efectos de factores liberados desde las células inmunes o tumorales durante el estadio temprano de la enfermedad, sobre el sistema nervioso central. La posible participación de varias citoquinas en tales procesos ha sido revisada recientemente por Dantzer y Kelly.

De esta forma, el establecimiento y reconocimiento de la psiconeuroinmunología como una disciplina, marca una nueva era de investigación en los efectos de las variables psicológicas sobre el inicio y la progresión de enfermedades que van desde el síndrome de inmunodeficiencia adquirida a la depresión.