“¡Porqué el asma cual certero enemigo espera la noche para atacar? se preguntaba Marcel Proust, quién fue una sensible víctima del asma nocturna, según nos lo refiere Pietro Citat en La paloma apuñalada”. “La hora favorita era la noche. Sin previo aviso llegaba cuando dormía profundamente, lo despertaba y lo aterrorizaba. Sufría de terribles crisis de asfixia en las que no podía respirar, ni hablar, ni comer, ni escribir, de pronto empalidecía, tenía sudores fríos y el cuerpo se helaba. Solo podía permanecer inmóvil como un cadáver, esperando que la atroz divinidad se fuera. El asma recluyó a Proust en la noche. La hora de ir a la cama se desplazó hacia la mañana. Al final se estableció un ritual donde saludaba la luz del sol, besaba a su madre que venía a darle el buendía y se dormía entre las ocho o nueve de la mañana para despertarse entre las tres y cuatro de la tarde.”. Así se creó la leyenda tenebrosa sobre Proust que decía “…Yo el ser extraño, que esperando a que la muerte lo libere, permanece inmóvil como el búho y como él ve claro solamente en las tinieblas”.

Para comprender el porqué del recrudecimiento siontomatológico nocturno que se evidencia en el asma, debemos analizar detenidamente la forma en que interactúan los ritmos biológicos en el árbol bronquial.

Cuando nos referimos al asma nocturna estamos hablando de una enfermedad multifacética cuya génesis se encuentra en una encrucijada psico-neuro-inmuno-endocrinológica PINE.

La prevalencia del asma nocturna es alta y ronda el 70% en todas las series estudiadas.

Los trabajos de Turner llegan a hablar de una prevalencia de 94% en un estudio de 7.729 pacientes. En el hospital de Clínicas Gené encontró un 58% de adultos y un 33% de niños sobre una población estudiada de 486 pacientes. Cochrane y Clarke encontraron que el 68% de las muertes por asma y el 80% de los ingresos en paro respiratorio ocurrieron durante la noche. Nosotros sobre una población de 1256 pacientes con asma encontramos que el 92% referían agravamiento nocturno, el 12,3% de los pacientes tuvieron al menos una internación y de estas el 82% ocurrió durante la noche.

El estudio cronobilógico de los parámetros funcionales de la vía aérea en personas sanas, demostró claramente un valor máximo del pico espiratorio forzado PEF a las 16 hs. y un valor mínimo a las 0,4 hs. En los pacientes asmáticos esta diferencia se incrementa pudiendo llegar hasta el 50%, siendo este un claro parámetros de alto riesgo de paro respiratorio nocturno.

Cuando se comenzó a desarrollar la cronobiología una de las primeras hormonas que se estudió fue el cortisol y el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal por su claro patrón de secreción circadiano.

El eje HHA tiene un descensoprogresivo de secreción de arriba hacia abajo, afectando primeramente por el factor liberador de corticotrofina CRH, siguiendo por la corticotrofina ACTH y terminando por el cortisol. Este último alcanza su nadir a las 00hs., se mantiene estable en niveles muy bajos durante toda la noche para alcanzar rápidamente su acrofase entre las 0,6 y las 10 hs. Vinculado directamente al despertar y el inicio de la actividad diaria.

La CRH está vinculada básicamente al ritmo circadiano, pero además se encuentra muy ligada  a los estados de alerta y estrés.

Por el efecto inmunosupresor de la reacción inflamatoria se pensó que el descenso del eje HHA era la principal causa del asma nocturna.

A grandes rasgos podemos decir que el cortisol actúa sobre el sistema inmune SI inhibiendo la cascada inflamatoria, disminuyendo el tránsito leucocitario, la secreción de IL1-2-3-6-TNF alfa-INF gama_GS CSF, la expresión de las moléculas de adhesión , las enzimas que sintetizan prostanoides como la A2-COX-OX y a su vez estimulan la apoptosis de los eosinófilos y linfocitos-T.

Para comprobar el efecto de los corticoides en la patogenia del asma nocturna se realizaron pruebas mediante la perfusión endovenosa de dosis fisiológicas y estables de cortisol, evitando los picos y valles de su ritmo circadiano, pero se comprobó que persistía la caída brusca del PEF a las 0,4 hs.

Si comparamos los parámetros fisiológicos comprobaremos que durante el sueño ocurre lo opuesto que durante el estrés:

·         Se desactiva progresivamente todo el eje HHA y por lo tanto el SI queda sin freno, activándose la cascada inflamatoria en especial las IL1-2-3-6-TNF-INF-GS CSF y los derivados del ácido araquidónico LTH-PAF-PGE.

·         Cuando incremento de los marcadores de la reacción inflamatoria alcanza un nivel crítico, provocan la retroalimentación positiva del eje HHA estimulando la secreción del mismo para poner freno al SI, dentro de un ritmo constante circadiano.

La histamina también guarda un claro patrón de secreción cíclico cuadruplicando su nivel máximo a las 0,4 hs justo en el momento en que se produce la caída fisiológica del calibre bronquial.

Por otra parte el dosaje de adrenalina plasmática también tiene una variación de secreción de gran amplitud circadiana con un nivel en general alto durante el día y una clara caída nocturna que llega a su nadir más bajo también a las 0,4 hs. También el dosaje de receptores Beta de los linfocitos de sangre periférica tiene un importante descenso por internalizacióny desacoplamiento. Este es un punto interesante porque generalmente los betarreceptores se regulan de acuerdo a la cantidad de sustrato disponible en la biofase por up o down regulation. Pero en este caso se encuentra bajo tanto el sustrato y como el receptor, lo cual indica que hay un regulador que proviene de un nivel más alto y que tendría que ver con el reloj biológico. También es importante este dato a la hora de medicar al paciente con betagonistas ya que demandan dosis tan altas del agonista que se puede perder la selectividad, con el riesgo que esto implica de cardiotoxicidad.

Dado que el sistema nervioso autónomo SNA actúa como los dos platillos de una balanza en el árbol bronquial y el sueño es el territorio del vago por el tono dominante del mismo, adquiere relevancia el aparente desequilibrio que tiene lugar durante la noche.

El simpático mediante los receptores beta B2 produce:

·         Broncodilatación.

·         Vasoconstricción.

·         Inmunodepresión.

     El parasimpático mediante los receptores muscarínicos M3 produce:

·         Broncoconstricción.

·         Vasodilatación.

·         Edema.

·         Inmunopermisivo.

Por lo tanto el tono vaga e hipoadrenérgico que predomina durante el sueño es otro parámetro importante en la génesis del asma nocturno.

La temperatura corporal también presenta una oscilación circadiana, simétrica con el descenso del PEF con su nadir a las 0,4 hs en que desciende 1°C y su acrofase a las 16 hs. Este descenso es tan sensible y significativo que en el laboratorio de la Universidad de Basilea en Suiza, consideran que un buen parámetro para determinar el inicio del sueño es la vasodilatación periférica que se produce cuando se pone en marcha la cascada termorreguladora con redistribución del flujo sanguíneo a expensas de la temperatura central. Sabemos que la caída del temperatura central es un factor desencadenante de hiperreactividad bronquial, ya que el organismo se defiende del frío cerrando las vías aéreas inferiores para mantener la temperatura constante.

En ciertos estudios se trató de mantener la temperatura corporal y ambiental constante pero aún así persistió la caída del PEF.

La hormona de crecimiento GH tiene también un claro patrón de secreción nocturno, con un pico en el inicio del sueño y pulsos en la fase IV del sueño profundo, apareada con la aparición de las ondas delta.

Si bien no se ha podido establecer aún una vinculación etiopatogénica con el asma, por su efecto fuertemente inmunopermisivo permite abrigar fuertes sospechas de su participación en esta patología.

La hormona de crecimiento GH, a través de sus efectores los factores de crecimiento insulinosímil IGF1, estimula la secreción de hormonas tímicas como la timulina, la producción de IL-2 y receptor soluble para IL-2, la diferenciación de linfocitos T, los timocitos, las natural killer, los macrófagos, el INF gama y la hematopoyesis con la producción de eritrocitos y granulocitos. Además los linfocitos tienen receptores para GH y producen una GH like que interactúa de modo autócrino y parácrino estimulando la respuesta inmune.

En la producción del asma nocturna también inciden lateralmente la postura horizontal que disminuye la compleance pulmonar, el ocasional reflujo gastroesofágico y las apneas obstructivas o centrales.

Y por último recordemos que el sueño es el territorio del inconsciente, en el que los restos diurnos emergen sin el filtro de la conciencia. Pesadillas y terrores hacen eclosión durante la noche acrecentando la sensación de desamparo. Desde lo social también la inseguridad que transforma a la noche en zona de riesgo, hace más difícil el acceso a los servicios de emergencia.

Este amplio espectro de factores que individualmente no son determinantes, cuando se entretejen en una intrincada malla dan sostén y nombre de entidad propia al asma nocturna.

Como conclusión podemos decir que las 0,4 hs es una hora de alto riesgo para los pacientes asmáticos. La superposición de tan variados parámetros funcionales con capacidad de facilitar la crisis asmática, nos hace pensar que estamos claramente ante una encrucijada PINE.

Ala pregunta inicial de Marcel Proust que decía: “¿Porqué el asma espera la noche cual certero enemigo?”…y ante las abrumadoras evidencias podemos responder con otra pregunta: “¿Porqué no iba a ser así ya que tantos factores se suman como nunca para determinar una hora exacta de riesgo para el paciente asmático?”.