Los investigadores explorando la base genética de un raro síndrome que produce que la gente se quede dormida y se despierte más temprano de lo normal han identificado al primer gen que controla al ritmo circadiano.  El descubrimiento establece un vínculo entre el sistema circadiano humano y el de los modelos animales tales como el de Drosophila, los ratones y hamsters.  También surge la posibilidad de tratar al jet lag, problemas de sueño en adolescentes, ancianos y trabajadores nocturnos.

El equipo de investigación observó que una mutación en un gen llamado hPer2 es responsable del síndrome de fase de sueño avanzado familiar en miembros de una familia de Utah.  Este síndrome típicamente produce el sueño a las 7 de la tarde y un despertar espontáneo a las 2 de la mañana en los miembros de la familia afectados. 

“Mientras que este síndrome es común entre los ancianos, que tienden a quedarse dormidos y despertar más temprano a medida que envejecen, el síndrome familiar no se había identificado hasta 1999,”dice Ptacek, investigador principal del estudio.

“Un problema con la identificación de un trastorno circadiano familiar es que existen amplias variaciones normales en los patrones de sueño, con algunas personas siendo nocturnas, otros madrugadores y muchos en el medio.  Estas variaciones son sumamente complejas, involucran la contribución de múltiples genes y también son influenciadas por factores ambientales.”

Una vez que los investigadores identificaron a los miembros de la familia afectada, intentaron identificar el gen mutante subyacente.  De esta forma, trataron de identificar la región del cromosoma, o locus, que contenía a la mutación genética basado en su localización relativa a marcadores genéticos conocidos.  Decidieron concentrarse en los marcadores cerca de las puntas de los cromosomas, llamadas telómeros.

“Los telómeros de los cromosomas son regiones donde ocurre una gran cantidad de recombinación entre cromosomas.  Así que un marcador podría estar muy cerca del locus que contiene al gen y todavía tener recombinaciones entre el marcador y el locus.”

El análisis reveló que los miembros de la familia afectados compartían un locus común cerca del telómero del cromosoma 2q.  Otros estudios confirmaron que el gen candidato era homólogo a los genes de Drosophila y ratones que cuando se mutaba aceleraba el ritmo circadiano.

La secuenciación del gen hPer2, en los miembros de la familia afectados, reveló un único cambio de un amino ácido, de serina a glicina, en la posición 662 en la proteína hPer2.  Esta única alteración ocurre en la porción de la proteína que se encarga del binding a una enzima llamada casein kinasa one-epsilon (CK1ε).  En los modelos animales, esta enzima está involucrada en el control del largo de los ritmos circadianos.

Los experimentos también demostraron que la mutación impedía la fosforilación de la proteína hPer2 por parte de CK1ε.  “Estamos muy entusiasmados acerca de este descubrimiento que esta serina de posición 662 es absolutamente imprescindible para la fosforilación por la CK1ε.  No sabemos todavía como esa fosforilación controla al ritmo circadiano, pero esperamos descubrirlo con más estudios acerca de la fosforilación en esta parte de la proteína,” dice Ptacek.